聴覚刺激装置

专利摘要:
本発明は、音刺激信号（１５）を生成する刺激ユニット（１１）を有する装置（１００）に関する。音刺激信号（１５）が患者の耳の中に取り込まれることによって、病的に同期した振動性のニューロン活動を有するニューロンの集団が刺激され、音刺激信号（１５）が、少なくとも第１の周波数および第２の周波数を有し、第１の周波数もしくは第２の周波数またはその両方によって、刺激されたニューロン集団の第１のサブ集団もしくは第２のサブ集団またはその両方のニューロン活動の位相がリセットされる。
公开号:JP2011514220A
申请号:JP2011500043
申请日:2009-03-20
公开日:2011-05-06
发明作者:アーバン シュネル；ペーター タス；イェル ニーデルハウザー；ビルギット；ウタコ バルニコル；ハンス−ヨアヒム フロイント；オレクサンデル ポポビッチ；ジーン−クリストファ ローレット
申请人:アーエヌエム アダプティブ ニューロモデュレーション ゲーエムベーハー；フォースチュングスヌートラム ユーリッヒ ゲーエムベーハー；ユニヴァーシタット ツ ケルン；
IPC主号:A61F11-00

专利说明:

[0001] 本発明は、聴覚刺激装置および方法に関する。]
背景技術

[0002] 数多くの神経系疾患および精神病においては、ニューロン活動の過度な同期化（synchronization procedures）が脳内に存在し、この同期化は大脳機能に対して極めて強い悪影響を及ぼす。耳鳴りは、このような病気である。耳鳴りとは、耳内の音を意味し、ほとんどの場合には高音であるが、場合によってはノッキング（knocking）、脈動性、または拍動性を伴う。耳鳴りは、不安な感覚の形として一般的に見られる病気であり、多くの患者にとって苦痛である。このような病気に現在利用できる治療法としては、例えば、薬物療法と、脳深部刺激法が挙げられる。]
先行技術

[0003] ''Tonotopic organization of the human auditory cortex as detected by BOLD-FMRI'' by D. Bilecen, K. Scheffler, N. Schmid, K. Tschopp and J. Seelig (published in Hearing Research 126, 1998, pages 19 to 27)
''Representation of lateralization and tonotopy in primary versus secondary human auditory cortex'' by D. R. M. Langers, W. H. Backes and P. van Dijk (published in NeuroImage 34, 2007, pages 264 to 273)
''Reorganization of auditory cortex in tinnitus'' by W. Muhlnickel, T. Elbert, E. Taub and H. Flor (published in Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 1998, pages 10340 to 10343)]
課題を解決するための手段

[0004] このような背景において、請求項１による装置、請求項２０による方法、請求項２１による装置、および請求項２５による方法を開示する。本発明の有利な発展形態および変形形態は、従属請求項に開示されている。]
[0005] 以下では、本発明について図面を参照しながら例示的にさらに詳しく説明する。]
図面の簡単な説明

[0006] 例示的な実施形態による装置１００の概略図を示している。
周波数ｆ１，ｆ２，ｆ３，ｆ４の正弦波振動の図を示している。
矩形関数によって振幅変調された正弦波振動の図を示している。
さらなる例示的な実施形態による装置４００の概略図を示している。
さらなる例示的な実施形態による装置５００の概略図を示している。
さらなる例示的な実施形態による装置６００の概略図を示している。
さらなる例示的な実施形態による装置７００の概略図を示している。
さらなる例示的な実施形態による装置８００の概略図を示している。
さらなる例示的な実施形態による装置９００の概略図を示している。
聴覚刺激法の概略図を示している。
さらなる聴覚刺激法の概略図を示している。
さらなる聴覚刺激法の概略図を示している。
さらなる聴覚刺激法の概略図を示している。
さらなる聴覚刺激法の概略図を示している。
変調信号の生成の概略図を示している。
変調信号の生成の概略図を示している。]
実施例

[0007] 図１は、装置１００を概略的に示しており、装置１００は、制御ユニット１０と、制御ユニット１０に接続されている刺激ユニット１１とから成る。図１は、さらに、患者の耳１２と、患者の脳の聴覚野１３とを、概略的に示している。] 図１
[0008] 刺激ユニット１１は、装置１００の動作時、制御ユニット１０によって１つまたは複数の制御信号１４を通じて作動し、刺激ユニット１１は、制御信号１４を用いて１つまたは複数の音刺激信号１５を生成する。音刺激信号１５の周波数スペクトルは、その全体または一部が人間の可聴範囲内にあるようにすることができる。音刺激信号１５は、患者によって片方または両方の耳１２を通じて取り込まれ、１つまたは複数の蝸牛神経１６を介して脳内のニューロンの集団（neuron populations）に伝達される。音刺激信号１５は、聴覚野１３におけるニューロン集団を刺激するように生成されている。音刺激信号１５の周波数スペクトルには、少なくとも第１の周波数ｆ１および第２の周波数ｆ２が存在する。音刺激信号１５は、追加の周波数または混合周波数（frequency mixture）をさらに含んでいることができ、図１に示した例示的な実施形態においては、これらは第３の周波数ｆ３および第４の周波数ｆ４である。] 図１
[0009] 装置１００は、特に、神経系疾患および精神病の治療に使用することができ、例えば、耳鳴り、偏頭痛、さまざまな形態および原因の頭痛（例：群発頭痛）、三叉神経痛、睡眠障害、神経ボレリア症の場合における神経痛および頭痛、注意欠陥障害（ＡＤＳ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＳ）、神経症、強迫神経症、鬱病、躁病、統合失調症、腫瘍、不整脈、嗜癖障害、ブラキシズム（夜間の歯ぎしり）、摂食障害、その他の病気である。]
[0010] 上に挙げた病気は、特定の回路内に結合されている神経回路網の生体電気による伝達の障害に起因することがある。この場合、ニューロン集団は、病的なニューロン活動、場合によっては病気に関連付けられる病的な結合性（網構造）を絶え間なく発生させる。このプロセスにおいては、多数のニューロンが同時に活動電位を形成し、すなわち、関与するニューロンが過度に同期して発火する。さらには、病的なニューロン集団は振動性のニューロン活動を示し、すなわち、ニューロンは律動的に発火する。上に挙げた病気の場合、影響を受ける神経回路網の病的な律動的活動の平均周波数は、およそ１〜３０Ｈｚの範囲にあるが、この範囲外であることもある。健康な人では、ニューロンの発火は質的に異なる（例えば制御されない）。]
[0011] 刺激ユニット１１によって生成された音刺激信号１５は、内耳において神経インパルスに変換され、蝸牛神経１６を介して聴覚野１３に伝達される。聴覚野１３の周波数特定性配置（tonotopic arrangement）とは、内耳が特定の周波数の音によって刺激された場合に聴覚野１３の特定の部分が活性化されることを意味する。聴覚野の周波数特定性配置については、例えば、非特許文献１、非特許文献２、および非特許文献３に記載されている。]
[0012] 図１による例においては、音刺激信号１５は、病的に同期した振動性の活動を有する聴覚野１３におけるニューロン集団を刺激するように生成される。刺激を開始する前、ニューロン集団は、少なくとも、さまざまなサブ集団（特に、図１に示したサブ集団１７，１８，１９，２０）に分割されているものと考えることができる。刺激を開始する前、すべてのサブ集団１７〜２０のニューロンは、大部分が、平均すると同じ病的な周波数で同期して発火する。聴覚野１３の周波数特定性配置のため、第１のサブ集団１７が第１の周波数ｆ１によって刺激され、第２のサブ集団１８が第２の周波数ｆ２によって刺激され、第３のサブ集団１９が第３の周波数ｆ３によって刺激され、第４のサブ集団２０が第４の周波数ｆ４によって刺激される。音刺激信号１５による刺激によって、サブ集団１７〜２０それぞれにおける刺激されたニューロンにおいてニューロン活動の位相の初期化、いわゆるリセットがもたらされる。リセットによって、刺激されたニューロンの位相が、現在の位相値とは無関係に特定の位相値（例：０゜）に設定される。したがって、病的なサブ集団１７〜２０のニューロン活動の位相が、標的方式での刺激（targeted stimulation）によって制御される。] 図１
[0013] 聴覚野１３が周波数特定性配置であることと、音刺激信号１５に複数の周波数ｆ１〜ｆ４が含まれている結果として、病的なニューロン集団を、複数の異なる部位１７〜２０において標的方式で刺激することができる。異なるタイミングで周波数ｆ１〜ｆ４を印加することにより、異なる刺激部位１７〜２０における病的なニューロン集団のニューロン活動の位相を、異なるタイミングでリセットすることが可能になる。結果として、病的なニューロン集団（集団内のニューロンはそれまでは同期して活性化され周波数および位相が同じであった）がサブ集団１７〜２０に分割される。サブ集団１７〜２０それぞれの中では、ニューロンは依然として同期しており、平均すれば依然として同じ病的な周波数で発火するが、サブ集団１７〜２０それぞれは、関連付けられる周波数ｆ１〜ｆ４による刺激によって強制されたニューロン活動による位相を有する。]
[0014] ニューロン間の病的な相互関係のため、少なくとも２つのサブ集団として見たときの状態（刺激によって発生した状態）が不安定であり、ニューロン集団全体としては、完全な脱同期（desynchronization）の状態（ニューロンは無相関に発火する）に急速に近づく。したがって、望ましい状態（すなわち、完全な脱同期）は、刺激ユニット１１によって音刺激信号１５を印加した直後には得られないが、通常では、病的な活動の２〜３周期以内、場合によっては１周期以内に、そのような状態になる。]
[0015] 上述したタイプの刺激では、最終的に望ましい脱同期は、ニューロン間の病的に増大した相互関係によって可能となっている。この場合、病的な同期の原因である自己組織化プロセスが利用される。集団全体が、位相の異なるサブ集団に分割され、自己組織化プロセスによって脱同期がもたらされる。]
[0016] さらには、装置１００による刺激によって、機能不全の神経回路網の結合性を再組織化することができ、したがって、持続する（音刺激よりも大幅に持続する）治療効果をもたらすことができる。]
[0017] 聴覚野１３を、異なる部位（例えば、図１に示した部位またはサブ集団１７〜２０）において局所的に刺激するためには、関連付けられる周波数ｆ１、ｆ２、ｆ３、ｆ４の純音を発生させなければならない。聴覚野１３の周波数特定性配置の結果として、関連付けられるさまざまな純音ｆ１〜ｆ４を同時に発生させることによって、すなわち、さまざまな正弦波振動を重ね合わせることによって、脳の異なる部分が刺激される。４つの異なる部位１７〜２０が、例えば異なるタイミングで刺激されるようにする場合、４つの異なる周波数ｆ１〜ｆ４をそれぞれのタイミングで印加する。図２は、この状況を例示的に示してある。この場合、周波数ｆ１＝１０００Ｈｚ、ｆ２＝８００Ｈｚ、ｆ３＝６００Ｈｚ、ｆ４＝４００Ｈｚの正弦波振動が連続的にパルスとして印加され、これによって、聴覚野１３の４つの異なる部位１７〜２０が連続して局所的に刺激される。正弦波振動それぞれによって生じる、聴覚野１３の各領域の刺激の強さは、正弦波振動それぞれの振幅に対応する。] 図１ 図２
[0018] 図３は、図２に示した正弦波振動パルスの生成を例示的に示している。正弦波振動２１に矩形関数２２（例えば、値０または値１をとることができる）を乗算する。矩形関数２２が値０をとるとき、関連付けられる刺激がオフになり、矩形関数２２が１に等しい間、刺激がオンになる。正弦波振動２１には矩形関数２２ではなく他の任意の関数を乗算することができる。結果として、この乗算は正弦波振動２１の振幅変調に相当する。] 図２ 図３
[0019] 上述した正弦波振動の代わりに、信号形式の異なる振動信号（例えば、対応する基本周波数で振動する矩形信号）を利用して、音刺激信号１５を生成することもできる。]
[0020] 局所的な刺激ではなく、聴覚野１３の比較的大きな部分を活性化する非局所的刺激が行われるようにする場合、個々の周波数の代わりに、混合周波数を例えばパルスとして印加する。下限周波数ｆｌｏｗｅｒおよび上限周波数ｆｕｐｐｅｒを境界とする混合周波数を使用することで、周波数特定性配置によって、ｆｌｏｗｅｒ〜ｆｕｐｐｅｒの範囲の周波数によって刺激される聴覚野１３の部分すべてが刺激される。例えば、聴覚野１３の４つの比較的大きな異なる領域が異なるタイミングで刺激されるようにする場合、ｆｊｌｏｗｅｒ〜ｆｊｕｐｐｅｒ（ｊ＝１，２，３，４）を境界とする４つの関連付けられる混合周波数を、それぞれ望ましいタイミングで印加する。]
[0021] 装置１００は、一例として、いわゆる「開ループ」モードで動作させることができ、このモードでは、決められた刺激時間の間（例えば数時間の間）、設定された音刺激信号１５が発生するように、制御ユニット１０が刺激ユニット１１を作動させる。さらには、図４に示した装置４００が形成されるように装置１００を構成することもでき、装置４００は、いわゆる「閉ループ」システムを構成している。装置４００は、図１における構成要素に加えて測定ユニット２３も含んでおり、測定ユニット２３は、患者において記録される１つまたは複数の測定信号２４を生成し、この信号を制御ユニット１０に送信する。測定ユニット２３によって記録される測定信号２４に基づいて、制御ユニット１０が刺激ユニット１１を作動させるようにすることができる。測定ユニット２３は、非侵襲的センサ（例えば、脳波検査（ＥＥＧ）電極、脳磁図（ＭＥＧ）センサ、加速度計、筋電図（ＥＭＧ）電極、あるいは血圧、呼吸、または皮膚抵抗を調べるセンサ）を含んでいることができる。さらには、１つまたは複数のセンサの形での測定ユニット２３を、患者の身体に埋め込むことができる。一例として、皮質上の電極、皮質内の電極、または皮下電極を、侵襲的センサとして使用することができる。特に、測定ユニット２３は、刺激する標的領域またはそこに結合されている領域における生理的活動を測定する目的に使用することができる。] 図１ 図４
[0022] 制御ユニット１０と測定ユニット２３の相互動作に関して、さまざまな変形形態が可能である。一例として、制御ユニット１０は、実際の要求条件に基づく刺激（demand-driven stimulation）を行うことができる。これを目的として、制御ユニット１０は、１つまたは複数の病的な特徴の存在もしくは発生またはその両方を、測定ユニット２３によって記録される測定信号２４に基づいて検出する。一例として、ニューロン活動電位の振幅または大きさを測定し、所定のしきい値と比較することができる。所定のしきい値を超えた時点で聴覚野内の１つまたは複数の標的領域の刺激がただちに開始されるように、制御ユニット１０を構成することができる。さらには、音刺激信号１５のパラメータ（例えば、各正弦波振動の振幅、連続する刺激の間の中断）を、病的な特徴の発生に基づいて制御ユニット１０によって設定することができる。一例として、１つまたは複数のしきい値を設定することができ、測定信号２４の振幅または規模が特定のしきい値を上回る、または下回った場合に、制御ユニット１０は、音刺激信号１５の特定のパラメータ（例えば、音刺激信号１５を構成している１つまたは複数の正弦波振動の振幅）を変化させることができる。]
[0023] さらには、測定ユニット２３によって記録された測定信号２４が、そのまま、あるいは必要な場合には１つまたは複数の処理ステップの後、音刺激信号１５に変換され、刺激ユニット１１に供給されるようにすることができる。一例として、測定信号２４を増幅し、必要な場合には時間遅延との数学的な合成（例えば測定信号を混合する）と、線形もしくは非線形またはその両方の合成ステップの後、制御信号として、刺激ユニット１１の制御入力に供給することができる。この場合、合成モードは、病的なニューロン活動がリセットされ、病的なニューロン活動が減少するにつれて音刺激信号１５も同様に消える、または少なくとも強さ（振幅）が大幅に減少するように、選択する。]
[0024] 図５は、図１に示した装置１００の発展形態である装置５００を概略的に示している。装置５００の構成要素はいずれも埋め込む必要がなく、したがって、装置５００の全体が患者の身体の外側に位置している。さらには、装置５００は、実際の要求条件に基づいて刺激を変化させる目的で、センサによって測定される信号を使用しない。装置５００における刺激ユニット１１として、耳栓３０によって囲まれている音源（スピーカ）を使用する。耳栓３０は、患者の耳１２の外耳道の中に挿入され、保持器またはその他の適切な機械的補助具を使用して、または使用せずに耳１２に取り付けられる。制御ユニット１０（音源を作動させる）と、装置５００の電気的構成要素に電流を供給するためのバッテリまたは充電式バッテリとを、１つまたは複数の個別のユニット３１に格納することができる。ユニット３１は、機械的固定具（例：保持器）によって耳栓３０に結合することができる。接続ケーブル３２は、耳栓３０を制御ユニット１０およびバッテリに接続している。] 図１ 図５
[0025] これに代えて、制御ユニット１０およびバッテリを含んでいるヘッドフォンを、耳栓３０の代わりに使用することもできる。装置５００は、操作ユニット（例えば、電源投入ボタン、コントロールダイアル）を通じて患者によってオンにすることができ、操作ユニットは、ユニット３１に取り付けられている、または耳栓３０に直接取り付けられている。コントロールダイアルは、例えば刺激の最大強さを設定する目的に使用することができる。装置５００は、上述した構成要素に加えて、制御媒体３３を備えていることができ、制御媒体３３は、例えば、無線式（例：電波によって）または接続ケーブルによって、制御ユニット１０に接続されている。ケーブルによって接続する場合、接続および取り外すためのプラグ接続を使用することができる。]
[0026] さらには、装置５００は、例えば医療従事者によって動作させることのできる追加の制御媒体（図示していない）を備えていることもでき、この制御媒体は、無線式または接続ケーブルによって制御ユニット１０に接続されている。ケーブルによって接続する場合、接続および取り外すためのプラグ接続を使用することができる。]
[0027] さらには、刺激の成功を記録あるいは文書化したり、医療実施者が調べることができるようにする目的で、１つまたは複数のセンサ（例えば、ＥＥＧ電極、加速度計）を設けることができる。]
[0028] 図６〜図９は、装置４００の発展形態としての装置６００、装置７００、装置８００、装置９００を、概略的に示している。装置６００〜装置９００のそれぞれは測定ユニット２３を備えており、測定ユニット２３によって、実際の要求条件に基づく制御を行う、もしくは測定信号２４を刺激ユニット１１にフィードバックする、またはその両方を行うことができる。この場合、装置６００および装置７００は、非侵襲的なバリエーションであるのに対して、装置８００および装置９００は、その一部分が患者の身体の中に埋め込まれる。装置６００〜装置９００は、装置５００と同様に、音源を有する耳栓３０またはヘッドフォンを備えている。] 図６ 図７ 図８ 図９
[0029] 図６に示した装置６００は、装置５００の上述した構成要素に加えて、皮膚上の（すなわち患者の皮膚に取り付けられる）ＥＥＧ電極３４を備えており、この電極３４は、接続ケーブル３５，３６を介してユニット３１の中の制御ユニット１０に接続されている。制御ユニット１０は、ＥＥＧ電極３４によって測定される電位差を増幅し、オプションとしての線形または非線形の合成の後、この電位差を使用して、耳栓３０の中の音源を作動させる。接続ケーブル３５，３６の代わりとして、ＥＥＧ電極３４をワイヤレスで（すなわち無線式に）制御ユニット１０に接続することもできる。その場合の利点として、患者は接続ケーブルによって動きが制約されず、例えば障害物に引っかかることがない。] 図６
[0030] 図７に示した装置７００は、ＥＥＧ電極の代わりに、測定ユニットとして加速度計３７を有する。加速度計３７は、病気のために震えている患者の手または足に、例えば時計のように取り付けられる。加速度計３７によって記録された加速度信号は、制御ユニット１０において増幅され、オプションとしての線形または非線形の合成の後、耳栓３０の中の音源を作動させるために使用される。加速度計３７は、無線式または接続ケーブルによって制御ユニット１０に接続することができる。] 図７
[0031] 図８は、侵襲的なバリエーションを示している。図示した例示的な実施形態においては、装置８００は、測定ユニットとしての１つまたは複数の皮下埋込型電極３８と、接続ケーブル３９と、送受信ユニット４０とを備えており、これらは、患者の身体の中として、頭皮４１の下、頭蓋骨４２の外側に埋め込まれている。送受信ユニット４３は患者の身体の外側に存在し、ユニット３１およびその中に配置されている制御ユニット１０に接続ケーブル４４を介して接続されている。電極３８によって記録された測定信号２４は、送受信ユニット４０，４３を介して制御ユニット１０に送信され、送受信ユニット４０，４３は、例えば、それぞれがコイルとして実施されており、両ユニット間で信号および電力を双方向にワイヤレス送信することができる。電極３８によって測定された電位差は、制御ユニット１０において増幅され、オプションとしての線形または非線形の合成の後、耳栓３０に一体化されている音源を作動させるために使用される。] 図８
[0032] 図９は、さらなる侵襲的バリエーションを概略的に示している。皮質上に埋め込まれた１つまたは複数の電極４５は、図示した装置９００における測定ユニットとしての役割を果たす。「皮質上に」とは、「大脳皮質上に位置している」を意味しており、図９には、両方の脳半球の大脳皮質４６，４７を説明を目的として概略的に示してある。制御ユニット１０は、皮質上に埋め込まれた電極４５によって測定される電位差を増幅して、オプションとしての線形または非線形の合成の後、この電位差を使用して耳栓３０の中の音源を作動させる。] 図９
[0033] 図９に示した皮質上の電極４５は、例えば、皮質内の電極（図示していない）に置き換えることもできる。] 図９
[0034] さまざまな形態として構成されている測定ユニット２３（すなわち、ＥＥＧ電極３４、加速度計３７、電極３８、または電極４５）によって記録される測定信号は、後からさらに詳しく説明するようにフィードバック制御に使用することができ、作動信号として音源に供給することができる。あるいは、測定信号２４に基づいて、実際の要求条件に基づく制御を行うことができる。ニューロンサブ集団のニューロンの位相をリセットすることを目的とする刺激の場合、刺激方法の特定のパラメータ（例えば、刺激の強さ、刺激の持続時間）を、測定信号２４を用いて設定することができる。以下では、実際の要求条件に基づくこのタイプの制御について、図１０〜図１２を参照しながら詳しく説明する。] 図１０ 図１１ 図１２
[0035] 病的な同期および振動状態にあるニューロン集団のサブ集団のニューロン活動の位相をタイミングをずらせてリセットすることによって、ニューロン集団全体の脱同期を達成する方法について、例示を目的として４つの周波数ｆ１〜ｆ４を使用して以下に説明する。４つの周波数ｆ１〜ｆ４は、単に例示を目的としており、すなわち、刺激する目的には任意の別の数の周波数または混合周波数を使用できることを理解されたい。周波数ｆ１〜ｆ４は、それぞれが聴覚野１３の特定の領域１７〜２０を刺激するように選択されている。これによって、上述したように病的なニューロン集団をサブ集団１７〜２０に分割することができる。刺激の後にサブ集団１７〜２０が異なる位相を有するようにする目的で、周波数ｆ１〜ｆ４を、例えばタイミングをずらせて印加することができる。]
[0036] 上述した目的に適しており、例えば装置１００〜装置９００の１つによって実行することのできる刺激方法は、図１０に概略的に示してある。] 図１０
[0037] 図１０の上側の４段には、それぞれ周波数ｆ１、ｆ２、ｆ３、ｆ４の４つの正弦波振動を、時間ｔに対してプロットしてある。音刺激信号１５は、図示した正弦波振動から形成する。４つの正弦波振動に矩形関数を乗算して、正弦波振動パルスを生成する。正弦波振動パルスそれぞれは、周波数ｆｓｔｉｍで周期的に繰り返されている。周波数ｆｓｔｉｍ＝１／Ｔｓｔｉｍは、１〜３０Ｈｚの範囲、特に、５〜２０Ｈｚの範囲とすることができるが、より小さい値、またはより大きな値をとることもできる。このような一連の正弦波振動パルスは、音刺激信号１５として印加されるならば、それぞれによって刺激される病的なニューロンサブ集団１７，１８，１９，２０のニューロン位相をリセットするのに適している。この場合、位相は、１ないし２〜３のパルスの後に必ずしもリセットされず、各サブ集団１７，１８，１９，２０のニューロン位相をリセットするためには、図１０に示した正弦波振動パルスが特定の数だけ必要である。] 図１０
[0038] 一例として、周波数ｆｓｔｉｍは、標的回路網の病的に律動的な活動の平均周波数に近い値とすることができる。神経系疾患および精神病の場合、平均周波数は、一般には１〜３０Ｈｚの範囲にあるが、この範囲外であることもある。耳鳴りの場合、過度に同期したニューロン活動が、例えば１．５〜４Ｈｚの周波数範囲内に存在する。ただし、病的なニューロンが同期して発火する周波数は、通常では一定ではなく変動することがあり、さらには、患者ごとに差があることに留意されたい。]
[0039] 周波数ｆｓｔｉｍを計算する目的で、例えば、患者の病的に律動的な活動の平均ピーク周波数を求めることができる。このピーク周波数を、刺激周波数ｆｓｔｉｍとして使用する、または、例えば、（ｆｓｔｉｍ−３Ｈｚ）〜（ｆｓｔｉｍ＋３Ｈｚ）の範囲内で別の周波数を使用することができる。しかしながら、これに代えて、あらかじめ測定を行わずに周波数ｆｓｔｉｍを１〜３０Ｈｚの範囲内で選択し、刺激中に、刺激の効果が最大である周波数ｆｓｔｉｍが見つかるまでその周波数を変化させることも可能である。さらなる代替方法として、それぞれの病気について文献に記載されている既知の値を、刺激周波数ｆｓｔｉｍに使用することができる。必要であれば、例えば最適な刺激結果が得られるまで、この値をさらに変化させることができる。]
[0040] 正弦波振動パルスの持続時間、すなわち、この変形形態においては矩形関数が値１をとる時間期間は、例えば、Ｔｓｔｉｍ／２とすることができる。この場合、各周波数が刺激として作用する時間期間と、それに続く刺激の中断は、同じ長さである。しかしながら、刺激の別の持続時間を選択する、例えば、（Ｔｓｔｉｍ／２−Ｔｓｔｉｍ／１０）〜（Ｔｓｔｉｍ／２＋Ｔｓｔｉｍ／１０）の範囲内で選択することができる。それ以外の刺激時間も可能であり、例えば、図１１および図１２に示した刺激においては、刺激の持続時間がＴｓｔｉｍ／４である。刺激の持続時間は、例えば、実験的に求めることができる。] 図１１ 図１２
[0041] 図１０に示した変形形態によると、個々の周波数ｆ１〜ｆ４は、個々の周波数ｆ１〜ｆ４の間に時間遅延が含まれるように生成する。一例として、異なる周波数を有する、時間的に連続するパルスの先頭を、時間τだけオフセットさせることができる。] 図１０
[0042] 刺激するためにＮ個の周波数が使用される場合、連続する２つのパルスの間の時間遅延τは、周期Ｔｓｔｉｍ＝１／ｆｓｔｉｍのおよそ１／Ｎとすることができる。したがって、図１０に示した例示的な実施形態（Ｎ＝４）においては、時間遅延τはＴｓｔｉｍ／４である。連続する２つの正弦波振動パルスの間の時間遅延τの指定値であるＴｓｔｉｍ／Ｎは、特定の長さだけ異なる値とすることができる。一例として、時間遅延τの値Ｔｓｔｉｍ／Ｎから、最大±１０％、最大±２０％、または最大±３０％異なる値とすることができる。このような指定値とは異なる値の場合にも、依然として刺激の有効な効果が得られた、すなわち、依然として脱同期効果が観察された。] 図１０
[0043] 音刺激信号１５は、周波数ｆ１〜ｆ４の周期的な正弦波振動パルスを重ね合わせることによって形成される。この場合、個々の正弦波振動パルスを、例えば線形または非線形に合成することができる。すなわち、音刺激信号１５を形成する目的で、個々の周波数ｆ１〜ｆ４の正弦波振動を必ずしも同じ振幅で合成しなくてもよい。図１０の下側は、４つの異なる時刻ｔ１、ｔ２、ｔ３、ｔ４における音刺激信号１５の周波数スペクトルを例示的に示している。図示した周波数スペクトル、特に、周波数ピークの高さおよび形状は、単に例示を目的としており、まったく異なる形状を有することもできることを理解されたい。図示した周波数スペクトルを詳細に見れば明らかであるように、時刻ｔ１においては、音刺激信号１５には周波数ｆ１のみが現れる。時刻ｔ２においては周波数ｆ３および周波数ｆ４が現れる。時刻ｔ３においては、周波数ｆ２〜周波数ｆ４が現れる。時刻ｔ４においては、周波数ｆ２および周波数ｆ３が現れる。] 図１０
[0044] 代替の変形形態によると、周波数ｆ１〜ｆ４の代わりに、ｆｊｌｏｗｅｒおよびｆｊｕｐｐｅｒ（ｊ＝１，２，３，４）を境界とする４つの混合周波数を使用する。混合周波数ｊには、ｆｊｌｏｗｅｒ〜ｆｊｕｐｐｅｒの範囲内の任意の数の周波数を存在させることができる。]
[0045] さらなる代替変形形態によると、正弦波振動の振幅を変調する目的に、矩形関数の代わりに別の関数、例えば、ｆ１〜ｆ４より低い周波数を有する正弦半波を使用する。一例として、変調関数として三角波パルスを使用することがさらに可能である。このようなパルスは、垂直な立上り（０から１）を有し、その後に０まで減少することができ、減少は、例えば線形関数または指数関数によって与えることができる。変調関数は、個々のパルスの包絡線の形状を最終的に決める。]
[0046] 図１１は、図１０に示した刺激を、比較的長い期間にわたって示している。図１１は、個々の正弦波振動（周波数ｆ１＝１０００Ｈｚ、ｆ２＝８００Ｈｚ、ｆ３＝６００Ｈｚ、ｆ４＝４００Ｈｚ）を示しておらず、それぞれの長方形の包絡線のみを示している。さらには、図１１は、例えば測定ユニット２３によって記録される測定信号２４を示しており、この測定信号は、刺激の前および刺激中の聴覚野におけるニューロン活動を表している。この例の場合、周期Ｔｓｔｉｍは、１／（３．５Ｈｚ）＝０．２９秒である。] 図１０ 図１１
[0047] 刺激は、時刻ｔｓｔａｒｔにおいて開始される。測定信号２４（本例においては帯域通過フィルタリングされている）から推測できるように、刺激を開始する前には聴覚野におけるニューロンは同期した振動的な活動を有する。刺激を開始して短時間の後には、標的領域における病的に同期したニューロン活動がすでに抑制されている。]
[0048] 図１０および図１１に示した厳密に周期的な刺激パターンを基本として、さまざまなバリエーションを導入することができる。一例として、連続する２つの正弦波振動パルスの間の時間遅延τは、必ずしもつねに同じ大きさでなくてもよい。個々の正弦波振動パルスの間の時間的な隔たりは、互いに異なる値に選択されるようにすることができる。さらには、患者の治療中に遅延時間を変化させることもできる。生理信号のランタイムに対して遅延時間を調整することもできる。] 図１０ 図１１
[0049] さらには、音刺激信号１５の印加時、中断を設けることができ、中断の間は刺激が存在しない。中断の持続時間は任意の長さとして、特に、周期Ｔｓｔｉｍの整数倍であるように選択することができる。中断は、任意の回数の刺激の後に配置することができる。一例として、Ｎ個の連続する周期Ｔｓｔｉｍにわたって刺激を実行した後、Ｍ個の連続する周期Ｔｓｔｉｍにわたって刺激を中断することができ、この場合、ＮおよびＭは小さな整数（例えば、１〜１５の範囲）である。このパターンを、周期的に継続する、あるいは、確率的もしくは決定論的に、またはその両方によって（例：無秩序に）、変化させることができる。]
[0050] 図１２は、このような刺激を示している。この場合、Ｎ＝２、Ｍ＝１である。それ以外に関して、刺激は図１１に示した刺激に一致する。] 図１１ 図１２
[0051] 図１０に示した厳密に周期的な刺激パターンからのバリエーションとしてのさらなるオプションは、周波数ｆｊの連続するパルス、またはｆｊｌｏｗｅｒ〜ｆｊｕｐｐｅｒ（ｊ＝１，２，３，４）を境界とする混合周波数の間の時間的隔たりを、確率的もしくは決定論的に、またはその混合型として変化させることである。] 図１０
[0052] さらに、関連する周波数ｆｊ、またはｆｊｌｏｗｅｒ〜ｆｊｕｐｐｅｒを境界とする混合周波数を印加する順序を、各周期Ｔｓｔｉｍの間に（またはそれ以外の時間間隔の間に）変化させることができる。この変化は、確率的もしくは決定論的に、またはその混合型とすることができる。]
[0053] さらには、各周期Ｔｓｔｉｍ（または別の時間間隔の間に）の間に、周波数ｆｊ、またはｆｊｌｏｗｅｒ〜ｆｊｕｐｐｅｒを境界とする混合周波数の特定の数のみを印加することが可能であり、さらには、刺激に含まれる周波数ｆｊ、またはｆｊｌｏｗｅｒ〜ｆｊｕｐｐｅｒを境界とする混合周波数を、各時間間隔の間に変化させることができる。この変化も、確率的もしくは決定論的に、またはその混合型とすることができる。]
[0054] 上述した刺激信号により、異なる刺激部位における病的なニューロン集団のニューロン活動の位相が、異なるタイミングでリセットされる。これによって、病的なニューロン集団（集団内のニューロンはそれまでは同期して活性化され周波数および位相が同じであった）が、複数のサブ集団に分割され、これにより最終的に脱同期につながる。]
[0055] 上述した刺激の形態は、いずれも「閉ループ」モードで実行することもできる。個々のサブ集団の位相をリセットする処理に、例えば、実際の要求条件に基づく制御を組み合わせることができる。一例として、しきい値を設定することができ、測定信号２４の振幅がしきい値を上回る、または下回った場合に、刺激を開始する、または刺激を中断することができる。さらには、特定の刺激パラメータ（例えば、刺激信号の振幅／強さ、刺激の持続時間）を、測定信号２４の振幅（例えば刺激を中断している間に記録することができる）に基づいて、設定することができる。]
[0056] さらには、周波数ｆｓｔｉｍを、（必要な場合には帯域通過フィルタリングされた）測定信号２４の平均周波数に基づいて、設定または再調整することが可能である。]
[0057] さらには、患者が、例えば無線式に作動させることによって刺激を開始することが可能である。この場合、患者は、決められた時間期間（例えば５分）の間、刺激を有効にする、または、患者が自主的に刺激を開始および停止させることができる。]
[0058] 以下では、「閉ループ」刺激のさらなる変形形態について説明し、この変形形態は、例えば、図４に示した装置４００によって、または装置６００〜装置９００の１つによって、実行することができる。すでに前述したように、測定ユニット２３によって記録される測定信号２４を使用して制御信号１４を生成することができ、この制御信号１４によって刺激ユニット１１を作動させる。この場合、測定信号２４は、直接的に、あるいは必要であれば１つまたは複数の処理ステップの後に、音刺激信号１５に変換することができ、刺激ユニット１１によって音刺激信号１５を印加することができる。この場合、合成モードは、病的なニューロン活動がリセットされて、病的なニューロン活動が減少するにつれて音刺激信号１５も同様に消える、または少なくとも強さが大幅に減少するように、選択する。] 図４
[0059] 測定信号２４が刺激ユニット１１の制御入力に供給される前に、測定信号２４を線形処理または非線形処理することができる。一例として、測定信号２４に対して、フィルタリングする、増幅する、時間遅延を組み入れる、別の測定信号２４と混合する、のうちの１つ以上を行うことができる。さらには、測定信号２４、または処理された測定信号２４によって、可聴範囲の周波数の正弦波振動の振幅を変調することができ、その後、振幅変調された正弦波振動を、音刺激信号１５またはその一部として、音源によって印加することができる。]
[0060] 正弦波振動または別の波動の振動の振幅を変調するのに、測定信号２４全体を使用する必要はない。一例として、測定信号２４または処理後の測定信号２４の一部（例えば、特定のしきい値より上、または下に位置している部分）のみを、この目的に使用するようにすることができる。図１３は、このような振幅変調を例示的に示している。図１３の上段のグラフは、帯域通過フィルタリングされた測定信号２４を時間ｔに対してプロットしている。さらに、刺激の開始時刻ｔｓｔａｒｔを示してある。中段のグラフは、測定信号２４から得られる変調信号５０を示している。変調信号５０を生成する目的で、測定信号２４が非線形に処理されており、測定信号２４または処理後の測定信号２４の負の値すべてが０に設定されている。さらには、変調信号５０は、測定信号２４と比較して時間遅延を有する。次に、このようにして得られた半波信号５０に、周波数ｆ１＝１０００Ｈｚの正弦波振動を乗算した。変調信号５０は、短い時間間隔について図１３の下段のグラフに示したように、正弦波振動の包絡線となっている。次に、これによって得られる振幅変調された正弦波振動を刺激ユニット１１に供給し、音源によって音刺激信号１５に変換する。] 図１３
[0061] １つの周波数の正弦波振動の代わりに、聴覚野のどの部位に脱同期をもたらすのかに応じて、可聴周波数範囲の正弦波振動（または正弦波以外の振動）の任意の混合信号に変調信号５０を乗算することもできる。]
[0062] 図１３に示した測定信号２４の輪郭形状から明らかであるように、時間遅延を有する非線形、半波の音刺激によって、病的に同期したニューロン活動が大幅に抑制される。しかしながら、この刺激が作用するメカニズムは、例えば図１０に示した刺激方法の動作モードとは異なる。図１３に示した刺激では、それぞれ刺激されたサブ集団におけるニューロン活動の位相がリセットされるのではなく、病的に活性化するニューロン集団における同期が、同期の飽和プロセスを制御することによって抑制される。] 図１０ 図１３
[0063] 以下では、測定ユニット２０によって得られる測定信号２４を刺激ユニット１１における作動信号として使用する前に、この信号に非線形処理を行う方法について、例を参照しながら説明する。]
[0064] 最初の段階の作動信号Ｓ（ｔ）の等式は、以下である。]
[0065] ]
[0066] この式において、Ｘ（ｔ）は、例えば神経系の測定信号２４に対応させることができる。考慮する周波数は、およそ１０Ｈｚ＝１／１００ｍｓ＝１／Ｔαであるため、虚部Ｙ（ｔ）は、Ｘ（ｔ−τα）によって近似することができ、例えばτα＝Ｔα／４である。結果として、以下の式となる。]
[0067] 等式（３）は、次のように書き直すことができる。]
[0068] 等式（４）の実部を、刺激ユニット１１における作動信号として使用する。]
[0069] フィードバックされ、必要な場合にはさらなる処理を行った測定信号２４を使用することにより、聴覚野を複数の異なる部位において標的方式で刺激することができる。上述した４つの異なる周波数ｆ１〜ｆ４の場合には、必要に応じてさらなる処理を行った測定信号２４に、適切な時間遅延を組み入れて、周波数ｆ１〜ｆ４を乗算する。非局所的に大きな領域が刺激されるようにする場合、周波数ｆ１〜ｆ４の純粋な正弦波振動の代わりに、ｆｊｌｏｗｅｒ〜ｆｊｕｐｐｅｒ（ｊ＝１，２，３，４）を境界とする４つの異なる混合周波数を使用する。]
[0070] 図１４は、このような刺激を例示的に示している。この場合、変調信号５１，５２，５３，５４は、帯域通過フィルタリングされた測定信号２４から線形処理ステップによって得られ、周波数ｆ１〜ｆ４の振幅はこれらの変調信号によって変調される。制御信号１４は、変調された正弦波振動を重ね合わせることによって生成され、この制御信号は音源１１によって音刺激信号１５に変換される。] 図１４
[0071] 以下では、測定信号２４から変調信号５１〜５４を得る方法について、図１５Ａおよび図１５Ｂを使用して例示的に説明する。変調信号を得るためには、最初に遅延時間τを決めるが、本例においてはτ＝Ｔｓｔｉｍ／２として設定されている（別の値（例：τ＝Ｔｓｔｉｍ、τ＝３Ｔｓｔｉｍ／２）も同様に可能である）。周波数ｆｓｔｉｍ＝１／Ｔｓｔｉｍは、一例として、測定信号２４の平均周波数に近い値、例えば１〜３０Ｈｚの範囲内、特に、５〜２０Ｈｚの範囲内の値とすることができる。変調信号５１〜５４それぞれに対する特定の遅延時間τ１、τ２、τ３、τ４は、遅延時間τを用いて、例えば以下の等式を使用して計算することができる。] 図１５Ａ 図１５Ｂ
[0072] 一例として、変調信号５１〜５４のそれぞれは、遅延時間τ１、τ２、τ３、τ４だけ遅延させた測定信号２４から以下のように得ることができる。]
[0073] 等式（７）において、Ｓ１（ｔ）、Ｓ２（ｔ）、Ｓ３（ｔ）、Ｓ４（ｔ）は変調信号５１〜５４を表しており、Ｚ（ｔ）は測定信号２４を表している。Ｋは増幅係数であり、適切に選択することができる。さらには、変調信号Ｓ１（ｔ）〜Ｓ４（ｔ）の負の値すべて（または特定のしきい値より上または下の値すべて）を、０に設定することができる。]
[0074] 図１５Ａおよび図１５Ｂに示した一変形形態によると、変調信号Ｓ１（ｔ）〜Ｓ４（ｔ）は時間遅延τ１およびτ２のみから計算されており、変調信号Ｓ１（ｔ）およびＳ２（ｔ）と、変調信号Ｓ３（ｔ）およびＳ４（ｔ）は、それぞれ異なる極性を有する。] 図１５Ａ 図１５Ｂ
[0075] ]
[0076] ]
[0077] ]
[0078] 図１５Ａおよび図１５Ｂにおいては、図を明確にする目的で、変調信号Ｓ１（ｔ）およびＳ３（ｔ）は値０．５だけ上に移動しており、変調信号Ｓ２（ｔ）およびＳ４（ｔ）は値０．５だけ下に移動している。] 図１５Ａ 図１５Ｂ
[0079] 図１５Ｂに示したように、変調信号Ｓ１（ｔ）〜Ｓ４（ｔ）の負の値すべて（または特定のしきい値より上または下の値すべて）を、０に設定することができる。図１４に示した変調信号５１〜５４の生成は、図１５Ａおよび図１５Ｂに示した変調信号Ｓ１（ｔ）〜Ｓ４（ｔ）の生成に対応している。] 図１４ 図１５Ａ 図１５Ｂ

权利要求:

請求項1
装置（１００；４００）であって、−音刺激信号（１５）を生成する刺激ユニット（１１）であって、前記音刺激信号（１５）が患者の耳を通じて取り込まれた場合に、ニューロン集団による、病的に同期した振動性のニューロン活動が前記音刺激信号（１５）によって刺激される、前記刺激ユニット（１１）、を備えており、−前記音刺激信号（１５）が少なくとも第１の周波数および第２の周波数を有し、−前記第１の周波数によって、刺激された前記ニューロン集団の第１のサブ集団における前記ニューロン活動の位相がリセットされ、−前記第２の周波数によって、刺激された前記ニューロン集団の第２のサブ集団における前記ニューロン活動の位相がリセットされる、装置（１００；４００）。
請求項2
前記音刺激信号（１５）によって、刺激された前記ニューロン集団の脱同期がもたらされる、請求項１に記載の装置（１００；４００）。
請求項3
刺激される前記ニューロン集団が聴覚野内に位置している、請求項１または請求項２に記載の装置（１００；４００）。
請求項4
前記第１のサブ集団における前記ニューロン活動の前記位相と、前記第２のサブ集団における前記ニューロン活動の前記位相とが、異なるタイミングでリセットされる、請求項１から請求項３のいずれかに記載の装置（１００；４００）。
請求項5
前記音刺激信号（１５）において、前記第１の周波数が、前記第２の周波数に対する時間オフセットの後に現れる、請求項１から請求項４のいずれかに記載の装置（１００；４００）。
請求項6
前記音刺激信号（１５）が、第１の周波数範囲からの第１の混合周波数と、第２の周波数範囲からの第２の混合周波数とを有し、前記第１の周波数が前記第１の混合周波数の中に存在しており、前記第２の周波数が前記第２の混合周波数の中に存在している、請求項１から請求項５のいずれかに記載の装置（１００；４００）。
請求項7
前記音刺激信号（１５）が、周波数の異なる複数の振動の合成である、請求項１から請求項６のいずれかに記載の装置（１００；４００）。
請求項8
前記振動が線形または非線形に合成される、請求項７に記載の装置（１００；４００）。
請求項9
前記振動が、時間オフセットを有するように合成される、請求項７または請求項８に記載の装置（１００；４００）。
請求項10
前記音刺激信号（１５）がＮ個の周波数または混合周波数から構成されており、前記Ｎ個の周波数または混合周波数が、時間オフセットを有するように合成され、連続する２つの周波数または混合周波数の間の前記時間オフセットが、平均して１／（ｆｓｔｉｍ×Ｎ）であり、ｆｓｔｉｍが１〜３０Ｈｚの範囲内の周波数である、請求項１から請求項９のいずれかに記載の装置（１００；４００）。
請求項11
前記周波数ｆｓｔｉｍが、基本的に、刺激される前記ニューロン集団の病的に同期した振動性の前記ニューロン活動の平均周波数である、請求項１０に記載の装置（１００；４００）。
請求項12
前記刺激ユニット（１１）を作動させる制御ユニット（１０）、を備えている、請求項１から請求項１１のいずれかに記載の装置（１００；４００）。
請求項13
前記患者において測定される測定信号（２４）を記録する測定ユニット（２３）、を備えている、請求項１から請求項１２のいずれかに記載の装置（４００）。
請求項14
前記測定信号（２４）が、前記聴覚野または聴覚野に結合されている領域における前記ニューロン活動を表している、請求項１３に記載の装置（４００）。
請求項15
前記刺激ユニット（１１）が前記測定信号（２４）を前記音刺激信号（１５）に変換するように、前記制御ユニット（１０）が前記測定信号（２４）によって前記刺激ユニット（１１）を作動させる、請求項１３または請求項１４に記載の装置（４００）。
請求項16
前記制御ユニット（１１）が、前記測定信号（２４）を線形または非線形に処理し、処理された前記測定信号（２４）を前記刺激ユニット（１１）の入力に供給する、請求項１３から請求項１５のいずれかに記載の装置（４００）。
請求項17
前記音刺激信号（１５）を発生させるため、前記制御ユニット（１０）が、前記測定信号（２４）または処理された前記測定信号（２４）によって前記振動の振幅を変調する、請求項１５または請求項１６に記載の装置（４００）。
請求項18
前記測定信号（２４）または処理された前記測定信号（２４）の一部のみが、前記振幅の変調に使用される、請求項１７に記載の装置（４００）。
請求項19
前記刺激ユニット（１１）が前記音刺激信号（１５）を生成するかを、前記制御ユニット（１０）が前記測定信号（２４）の関数として決定する、請求項１３から請求項１８のいずれかに記載の装置（４００）。
請求項20
−少なくとも第１の周波数および第２の周波数を有する音刺激信号を生成し、−前記音刺激信号が、患者の耳を通じて取り込まれ、病的に同期した振動性のニューロン活動を有するニューロン集団を刺激し、−前記第１の周波数によって、刺激された前記ニューロン集団の第１のサブ集団における前記ニューロン活動の位相のリセットがもたらされ、−前記第２の周波数によって、刺激された前記ニューロン集団の第２のサブ集団における前記ニューロン活動の位相のリセットがもたらされる、方法。
請求項21
−音刺激信号（１５）を生成する刺激ユニット（１１）と、−患者において測定信号（２４）を記録する測定ユニット（２３）であって、前記測定信号が、前記患者の聴覚野または聴覚野に結合されている領域におけるニューロン活動を表している、前記測定ユニット（２３）と、−前記刺激ユニット（１１）が前記測定信号（２４）を前記音刺激信号（１５）に変換するように、前記刺激ユニット（１１）を前記測定信号（２４）によって作動させる制御ユニット（１０）と、を備えている、装置（４００）。
請求項22
前記制御ユニット（１１）が、前記測定信号（２４）を線形または非線形に処理し、処理された前記測定信号（２４）を前記刺激ユニット（１１）の入力に供給する、請求項２１に記載の装置（４００）。
請求項23
前記音刺激信号（１５）を発生させるため、前記制御ユニット（１０）が、前記測定信号（２４）または処理された前記測定信号（２４）によって振動の振幅を変調する、請求項２１または請求項２２に記載の装置（４００）。
請求項24
前記測定信号（２４）または処理された前記測定信号（２４）のうち、設定されたしきい値より上または下である部分のみが、前記振幅の変調に使用される、請求項２３に記載の装置（４００）。
請求項25
−患者において測定信号を測定するステップであって、前記測定信号が、聴覚野または聴覚野に結合されている領域におけるニューロン活動を表している、前記ステップと、−前記測定信号を音刺激信号に変換するステップと、−前記音刺激信号を前記患者の中に取り込むステップと、を含んでいる、方法。